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PD-1

单位：哈尔滨医科大学附属第二医院1.胆胰外科2.麻醉科，黑龙江哈尔滨150086；3.香港大学李嘉诚医学院病理学系，香港999077；4.厦门医学院机能与临床转化福建省高校重点实验室，福建厦门361000；5.盐城师范学院江苏省肿瘤靶向纳米诊疗材料工程研究中心，江苏盐城224007；6.哈尔滨医科大学心肌缺血教育部重点实验室，黑龙江哈尔滨150086）

胆管癌（cholangiocarcinoma，CCA）是起源于胆道系统胆管上皮的恶性肿瘤，居于消化道肿瘤的第五位，其发生主要归因于胆总管囊肿、原发性硬化性胆管炎、胆总管结石及肝脏寄生虫等[1]。CCA依据其肿瘤组织沿胆道树的分布位置不同分为肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，iCCA）、肝门部胆管癌（perihilar cholangiocarcinoma，pCCA）及远端胆管癌（distal cholangiocarcinoma，dCCA）。iCCA被定义为肿瘤组织位于第二级肝管以上，pCCA发生于二级肝管至肝总管与胆囊管汇合部的胆管上皮细胞，而dCCA位于胆囊管汇合部以远[2]。

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根治性切除术是目前公认CCA患者长期生存的唯一选择，但由于胆道系统特殊的解剖特点使得CCA易出现早期转移，在手术中难以达到切缘完全阴性。单就pCCA而言，根治性切除受困于肝十二指肠韧带内复杂的胆管，门静脉及肝动脉的解剖位置，术后有55%~69%的患者出现复发[3]。因此药物治疗成为绝大部分晚期CCA患者改善预后的选择。同时对于接受手术治疗的CCA患者的辅助治疗及新辅助治疗也获得了突破性的进展。因iCCA起源于肝祖细胞分化来的肝内毛细胆管上皮细胞，与肝门部及dCCA的遗传学表达有所不同[4]，从而两者治疗方案也有所差异。因此，本综述旨在对iCCA及肝外胆管癌（extrahepatic cholangiocarcinoma，eCCA）两部分的药物治疗进行探讨。

1.CCA的靶向治疗

CCA虽然按解剖位置可以分为iCCA和eCCA，但由于其起源细胞不同，因此基因突变位点也不尽相同。由此衍生的靶向治疗靶点也不同。Lowery等[5]研究证实，KRAS、SMAD4和STK11的改变在eCCA中更常见，而iCCA病例中常见的突变位点为异柠檬酸脱氢酶1（isocitrate dehydrogenase 1，IDH-1）、肿瘤蛋白p53（tumor protein p53，TP53）和成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptors，FGFR）。其中，在iCCA领域以IDH-1与FGFR为靶点的相关研究占绝大比例。

1.1iCCA的靶向治疗

1.1.1IDH-1

IDH-1突变出现于全球约13%的iCCA病例中[6]。艾伏尼布是一种口服、靶向抑制IDH-1突变的新靶向治疗药物。艾伏尼布在早期的Ⅰ期实验中已经证明有良好治疗效果及安全性，Lowery等[7]研究了艾伏尼布对于有IDH-1突变的恶性肿瘤患者的安全性及耐受性，常见的3级及以上的不良反应为腹水和贫血，没有出现与治疗相关的死亡。在Abou-Alfa等[8]将艾伏尼布用于治疗IDH-1融合的CCA患者的Ⅲ期研究中显示，无进展生存期（progression-free survival，PFS）在艾伏尼布组与安慰剂组比较有明显提升。对于总生存期而言，对于意向治疗的患者，艾伏尼布组的中位总生存期（overall survival，OS）为10.8个月，安慰剂组为9.7个月。经过RPSFT调整的安慰剂组中位OS为6.0个月（HR=0.46，95%CI=0.28~0.75，P=0.000 8）。艾伏尼布组在总体生存期上与安慰剂组相比有明显优势。在整个试验过程中没有出现治疗相关的死亡病例，且停药率及减药率低。因此艾伏尼布可以显著提高接受过标准化疗的恶性、IDH-1突变的CCA的PFS和OS，且有着良好的安全背景。

1.1.2FGFR

FGFR的突变，扩增和融合被证明与多种癌症发生相关，其中包括iCCA[9]。有远处转移的iCCA患者自诊断开始的中位OS为11.7个月[10]，而转移性iCCA的患者5年OS率为2%。在约10%~16%的pCCA患者中可发现FGFR2的改变，且二线及抢救化疗药物对于有FGFR2突变的CCA治疗有限[11-12]。FGFR2融合已经在肿瘤患者及iCCA细胞系中被证实。佩米替尼是首个被FDA批准上市的FGFR抑制剂，适用于不可切除、局部恶性或转移的伴有FGFR2融合的CCA的抢救治疗。在一项Ⅱ期临床研究[13]中，佩米替尼展现出了较好的疗效（PFS 6.9个月，OS 21.1个月）。目前此药物已被批准与传统化疗药物联合使用，以增强化疗药物对于细胞凋亡的效果。一种可逆性非竞争性的抑制剂英菲格拉替尼（BGJ398）是对于FGFR1~3有着高度选择性、可耐受的安全性，并在对于有着难治性的iCCA及FGFR2融合患者的Ⅱ期临床试验[14]中展现出了初级活性。已经有对于评估佩米替尼与吉西他滨+顺铂一线治疗对比的全球多中心的临床Ⅲ期研究[15]正在进行（NCT03656536）。在Javle等[16]研究中，英菲格拉替尼治疗有化疗史的晚期恶性、FGFR2融合或重组的CCA患者，根据盲态独立评审委员会（blinded independ review committee，BIRC）评估的客观缓解率为23.1%，中位PFS为7.3个月，中位OS为12.2个月，此研究表明英菲格拉替尼对于先前经过治疗并伴有FGFR2融合和重排的患者有较好的活性。但英菲格拉替尼可改善此类患者的预后，且英菲格拉替尼在本研究中也表现出良好的安全性，无治疗相关的死亡。德拉赞替尼是一种口服、ATP竞争、多FGFR抑制剂，对于FGFR1~3均有抑制效果[17]。Mazzaferro等[18]研究德拉赞替尼对于有着FGFR2融合突变的iCCA患者的有效性，安全性及耐受性的评估。结果显示中位PFS为5.7个月，客观缓解率（objective response rate，ORR）为20.7%，中位有效持续时间为2.6个月，虽然中位OS并不能证实，但95%CI的下限为13.4个月，也可以支持德拉赞替尼与二线治疗相比，有效性明显提升。几乎所有接受过FGFR抑制剂治疗的患者，最终会发展为获得性耐药。Krook等[19]研究表明，在出现获得性耐药的患者中可以发现出现了FGFR2激酶结构域的改变，对于选择性FGFR抑制剂有抑制作用；并且在耐药细胞中发现了PI3K/Akt/mTOR信号通路的升高。因此应用FGFR抑制剂联合mTOR抑制剂可以降低肿瘤细胞对于FGFR抑制剂的耐药性。在最新的NCCN指南[20]中已经建议将IDH-1抑制剂艾伏尼布及FGFR抑制剂佩米替尼和英菲格拉替尼等药物用于CCA的化疗，证实以上两种靶点对于CCA靶向治疗具有重要意义。

1.1.3其他靶向位点

虽然IDH-1突变和FGFR2改变在iCCA中收效显著，但仅在14%及20%的CCA患者中存在这些类型的突变[21-22]，因此寻找一个更加广泛的药物靶点显得迫在眉睫。由于肿瘤细胞的高代谢性，快速分裂增殖的肿瘤细胞极度依赖溶酶体[23]。溶酶体膜的稳定性在表现出肿瘤优势的细胞中比非肿瘤细胞更弱，因此，化疗药物可以考虑靶向溶酶体来治疗肿瘤，使肿瘤细胞凋亡或溶酶体性死亡，还可以抑制细胞自噬。GNS561是一种溶酶体致向性的小分子，Brun等[24]研究GNS561对于人类iCCA细胞及患者来源肿瘤细胞是否有抗肿瘤活性，及其在鸡绒毛膜尿囊膜中抑制肿瘤细胞生长的潜力，发现GNS561比目前广泛用于治疗iCCA的吉西他滨+顺铂更有效，而且可能在对于吉西他滨低敏感的模型中有效；将iCCA细胞系移植入鸡胚绒毛尿囊膜后用GNS561治疗，发现在高有效浓度下，对于鸡胚仍无明显毒性。这项实验证实了靶向溶酶体药物GNS561的抗肿瘤活性及其良好的耐受性，但还需要更多的临床试验来证实此药物的疗效及安全性。但毋庸置疑的是，将溶酶体作为靶点是一个具有潜力的研究方向。天冬氨酸β-羟化酶（aspartateβ-hydroxylase，ASPH）在CCA中高表达，可以刺激肿瘤的转移[25]，Nagaoka等[26]研究证实，在体外细胞系敲除ASPH基因后，可以抑制肿瘤细胞的迁移及侵犯。因此，小分子的ASPH抑制剂能抑制iCCA的进展。MO-I-1182是第三代ASPH小分子抑制剂，其对于两种人CCA细胞系都有抑制肿瘤细胞转移的作用。通过对小鼠iCCA模型应用MO-I-1182来探究ASPH是否在体内对于CCA有抑制转移的作用，发现其可以显著减少CCA转移到肺的概率[27]。帕博西尼是选择性CDK4/6抑制剂，在许多肿瘤模型中展现出对于细胞增殖有较好的抑制作用[28]。先前的研究[29]证实泛mTOR抑制剂MLN0128能够有效地诱导凋亡，但对于iCCA细胞的增生抑制作用有限。Song等[30]研究表明，当两药联合使用时表现出对于iCCA细胞系显著的生长抑制作用。单药使用时对于实验小鼠的肿瘤生长有抑制作用，当两药合用时肿瘤出现明显消退。在iCCA中的成纤维细胞已经被证实为肿瘤相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts，CAF），促进iCCA的恶性肿瘤行为。尼达尼布是一个抗纤维药物用来抑制肝纤维化中的肝星状细胞的激活。Yamanaka等[31]研究显示，尼达尼布可以通过降低CAF的活性来抑制CAF的促癌效果。虽然没有进行临床试验来证实这些药物的有效性及安全性，但它们已经表现出了一定的治疗潜力，有望成为iCCA新的治疗方向。

1.2 eCCA的靶向治疗

2.CCA的免疫治疗

文献[37]显示，在CCA患者中仅有约10%的患者存在MMR缺失，在Bang等[38]关于帕普利珠单抗对于恶性CCA患者疗效的研究中，队列纳入了104例进展或至少1次标准治疗后不耐受的、没有已知的MMR缺失患者，队列中没有高频MSI，结果显示ORR为5.8%，中位OS为7.4个月，中位PFS为2个月。在整个随访期间有1例患者出现了3级不良反应的肝炎，1例出现了5级不良反应的肾衰。此研究证实，在无MMR缺失的CCA患者中，帕普利珠单抗也表现出了较好的抗肿瘤效果及可接受的安全性。因此，在CCA病例中无论是否存在MMR缺失，ICI对于这种恶性肿瘤都有一定的治疗效果。对于大多数CCA而言，普遍表达PD-1及PD-L1，但是对于ICI的反应较差，肿瘤细胞抑制了周围免疫细胞的功能。Diggs等[39]对于CD40激动剂刺激抗原提呈细胞能否增强药物反应进行了研究，结果显示，在只进行PD-1单药治疗的iCCA小鼠中疗效较差，使用CD40激动剂单一治疗小鼠获得了中等疗效，但在两药合用的CCA小鼠模型中使得肿瘤负担显著减轻，流式细胞仪证实两药合用可以增加T细胞，自然杀伤细胞及巨噬细胞的数量及活性。并且使用PD-1/CD40激动剂联合吉西他滨及顺铂相对于单用化疗有显著的生存益处。

有临床前研究显示MEK抑制剂调节肿瘤免疫微环境并且能够提高PD-1抑制剂疗效。Yarchoan等[40]对于阿替利珠单抗单药治疗及与MEK抑制剂卡比替尼在CCA中的治疗效果，结果显示，联合用药组与单药治疗组的中位PFS有显著差异（3.65个月vs.1.87个月），两组不良反应发生率无较大差异。这些研究证实了联合免疫治疗在特定情况下疗效也许优于ICI的单药治疗，也将有望成为CCA免疫治疗的新出路。但截至目前，CCA的免疫治疗并未进入临床试验阶段，这些潜在的新一代治疗药物尚需大量的临床试验来验证其有效性及安全性。

3.CCA的化学治疗

iCCA与eCCA化疗方案相比并无较大差别[41]。ABC系列实验主要针对调整晚期CCA化疗方案：在ABC-01试验[42]中证实了顺铂+吉西他滨相较于吉西他滨单药治疗，其6个月PFS有部分提升（47.7%提升至57.1%）。ABC-02实验[10]证实了顺铂+吉西他滨方案相比吉西他滨单药治疗有显著的优势（中位OS：11.7个月vs.8.1个月），而顺铂+吉西他滨的有效率为26.1%，与之相比，吉西他滨单药治疗有效率仅为15.5%；ABC-06实验[43]纳入了一线治疗使用顺铂失败的患者，入组患者接受了二线FOLFOX方案的治疗，尽管中位OS改变不大，但相对危险度有统计学意义且1年内的OS率有显著提高。因此，目前美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南[20]建议顺铂+吉西他滨为晚期不可切除或有转移症状的CCA患者的一线化疗方案，二线治疗为FOLFOX方案（即奥沙利铂、5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙），术后辅助化疗首选方案为卡培他滨。S-1是一种含替氟加、吉美嘧啶及奥替拉西钾的口服复合制剂，其作用类似卡培他滨等氟嘧啶类药物[44]。研究[45]显示，S-1对于不可切除的CCA的治疗效果较好，有效率为21.1%~35.0%，但其在辅助治疗中的成效尚未可知。在近期的一项Ⅱ期临床试验[46]中主要研究了S-1作为淋巴结转移阳性的胆道癌的患者转化治疗的效果，在药物毒性方面而言，在整个实验过程中无四级以上的不良反应，无治疗相关的死亡。

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根据既往研究[47]，以本实验的样本量估算出3年OS率的阈值为30%，3年期望的OS率为45%，结果显示，3年OS率为50%，5年为35%，实验结果超出了之前预期[46]。另一项实验[48]讨论了S-1与吉西他滨对于CCA术后辅助治疗的生存获益是否存在差异，结果显示S-1组与吉西他滨组的OS没有明显差异，但其PFS高于吉西他滨组。S-1单一辅助治疗对于淋巴结转移阳性的CCA患者的生存获益较大，且在降低肿瘤复发率方面较吉西他滨效果更佳，且药物毒性也处在可以接受的范围内。另一项临床试验[49]指向了吉西他滨联合S-1辅助治疗对于恶性胆道癌的有效性，研究者将术后进行吉西他滨+S-1辅助治疗的患者与只接受手术治疗的患者匹配为23组，结果显示3年内的无复发生存（recurrence-free survival，RFS）率为59.3%vs.39.1%，3年内的OS率为71.7%vs.53.4%，两项数据均具有统计学意义。Takada等[50]对于丝裂霉素C加氟尿嘧啶对于术后患者治疗效果进行了比较，对于CCA的5年OS及RFS无显著改变。同时，吉西他滨+S-1作为交界性可切除的pCCA患者术前新辅助化疗的有效性及耐受性都令人满意[51]。S-1不但可以作为单药治疗对于术后患者改善预后，其与吉西他滨的联合用药同样也有令人满意的治疗效果。

4.CCA的中医药治疗

5.总结与展望