肺癌晚期没有脑转移治疗方案(肺癌的主要治疗方式)

昨天49岁的孟先生来复诊，他是一位肺癌患者，在术后一年左右发现脑转移，进行了几次放化疗的治疗，由于化疗的副作用太大，身体难以承受，放弃了化疗，选择中医治疗。

他是4月份的时候初次来门诊，经历了一个月的中药调理，症状明显减轻，孟先生自己都说：“之前只能坐着上厕所，站着不行，现在站着也可以了。”

阿法替尼

癌度，陪您走好防癌抗癌的每一步！

②驱动基因阴性Ⅳ期NSCLC患者：EGFR基因敏感突变阴性、ALK融合基因阴性或ROS1融合基因阴性的Ⅳ期NSCLC患者，美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)体力状况(performance status, PS)评分为0~1分，无论PD-L1表达状态如何，一线推荐治疗方案包括培美曲塞+铂类+帕博利珠单抗/卡瑞利珠单抗/信迪利单抗/替雷利珠单抗/阿替利珠单抗/舒格利单抗/特瑞普利单抗(非鳞癌)，或紫杉醇/白蛋白紫杉醇+铂类+帕博利珠单抗/替雷利珠单抗(鳞癌)，或紫杉醇+卡铂+卡瑞利珠单抗/舒格利单抗/派安普利单抗(鳞癌)，或吉西他滨+铂类+信迪利单抗(鳞癌)。如果PD-L1(22C3抗体)肿瘤比例评分(tumor proportion score, TPS)≥50%，一线还可推荐帕博利珠单抗单药治疗，如果PD-L1 TPS(22C3抗体)≥1%且<50%，帕博利珠单抗单药治疗作为一线备选方案；如果PD-L1肿瘤细胞(tumor cell, TC)≥50%或PD-L1免疫细胞(immune cell, IC)≥10%(SP142抗体或SP263抗体)，一线还可推荐阿替利珠单抗单药治疗。对于各种原因无法一线应用免疫检查点抑制剂的患者，应当采用含铂(顺铂或卡铂)两药方案化疗；对不适合铂类药物治疗的患者，可考虑非铂类两药联合方案化疗。ECOG PS评分为2分的患者应考虑给予非铂单药化疗。对于合适的患者，可以考虑化疗联合贝伐珠单抗(非鳞癌)或重组人血管内皮抑素治疗。ECOG PS评分≥3分的患者不建议使用细胞毒药物化疗，建议采用最佳支持治疗。在全身治疗有效的基础上针对具体的局部病灶，可以选择恰当的局部治疗方法，以求改善症状、提高生活质量。

从“鹅蛋”缩至“鹌鹑蛋”

(七)分子病理检测

两侧肋骨下方隐隐疼痛是什么原因

肺癌是发病率及死亡率很高的恶性肿瘤，主要原因为早期诊断难度较大，确诊时多为中晚期并已经发生远处转移，错过了最佳手术时机，而且经治疗后易局部复发。非小细胞肺癌（NSCLC）多发生远处转移，脑为常见部位之一，5%-10%的NSCLC患者可出现脑转移，并且20%的肺癌患者在首次确诊时已出现脑转移。肺癌患者发生脑转移多伴有严重的神经系统功能改变、生存期短、生活质量差、预后不良，中位生存期（MST）为3-12个月。肺癌患者入院后行全面系统的检查既提高脑转移临床检出率，还可以尽早的选择合适的临床治疗方法。 目前治疗肺癌脑转移的方法有外科手术、化疗、放疗、靶向及免疫治疗等，本文将一一讲述非肺癌脑转移治疗的新进展。

精神症状（性情改变、反应迟钝、痴呆等）常见于额叶转移；癫痫多见于额叶，其次为颞叶、顶叶；感觉障碍多见于顶叶肿瘤；运动障碍表现为肿瘤对侧肢体肌力减弱或完全瘫痪；失语症多见于优势大脑半球语言中枢转移瘤；视野损害多见于枕叶、顶叶、额叶深部；丘脑转移可产生丘脑综合征（对侧感觉缺失和/或刺激症状、对侧不自主运动）；小脑半球肿瘤易出现爆破性语言、眼球震颤、患侧肢体协调动作障碍、同侧肌张力减低、腱反射迟钝、易向患侧跌倒；小脑蚓部肿瘤易引发步态不稳、行走困难、站立后向后倾倒；第四脑室可早期出现积水、颅内压增高。脑干转移出现交叉性瘫痪（病灶侧脑神经周围型瘫痪、对侧肢体中枢性瘫痪伴感觉障碍），根据受损脑神经可定位转移瘤位置：第Ⅲ对位于中脑；ⅤⅥⅦⅧ对位于脑桥；ⅨⅩⅪⅫ对位于延髓。

数码宝贝和田光司

腰穿完善脑脊液常规、生化、细胞学、病理等检查有助于明确诊断。尤其软脑膜转移患者可出现脑脊液压力增高、蛋白含量增高。标志物包括CEA、CYFRA21-1、SCC、ProGRP、NSE、CK-BB、CgA等。基因检测包括EGFR、ALK、ROS1、Her-2及MET等等。

1.外科手术

3.靶向治疗

靶向药物的快速发展和DNA分子测序等分子生物学技术研究的深入，提高了肺癌患者治疗水平和生存率。 靶向药物治疗的精准体现在分子水平上对某个明确致癌靶点进行针对性药物治疗，准确结合靶位点致使癌细胞死亡，同时对癌周的细胞及器官无影响。临床上常见的检测靶点有表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因突变、ROS1重排、BRAF等等致癌基因。其中EGFR是NSCLC脑转移治疗中的关键靶点，约50%的非小细胞肺癌患者的表皮生长因子受体（EGFR）有突变。 晚期NSCLC患者EGFR突变阳性，可以选择第一代EGFR-TKI药物如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼和第二代药物阿法替尼、达克替尼作为标准一线治疗。在一项临床试验中，48例无症状脑转移的NSCLC患者接受了EGFR抑制剂埃克替尼治疗，EGFR突变患者的PFS为15.2个月，未发生EGFR突变者为4.4个月。 脑转移灶的存在就破坏了血脑屏障，给予化疗和靶向再联合放疗治疗较单独行脑部放疗治疗有较好的效果，既提高血脑屏障通透性，使药物更易吸收发挥最好的效果，还能有效改善患者预后。如有临床研究证实EGFR突变阳性的NSCLC脑转移患者行埃克替尼联合WBRT 取得较好的疗效。长时间使用TKI药物不可避免发生耐药致病情进展，可再次活检有无T790M突变，进行第三代EGFR-TKI药物奥西替尼治疗，该药被推荐作为EGFR 突变型NSCLC的一线治疗方案，显示出较好的疗效，在治疗EGFR突变型NSCLC方面显示出优于标准EGFR-TKI治疗的疗效，可阻止肿瘤转移及生长，从而使得肿瘤细胞凋亡，对预后起重要作用。一项Ⅲ期临床试验提示有T790M突变患者使用奥希替尼较单纯化疗可明显延长PFS（其中奥希替尼组为10.1个月，化疗组为4.4个月），并且奥希替尼组客观缓解率（ORR）为57%-66%。此外AURAⅡ期临床研究（AURA扩展研究和AURA2）同样展示了411例患者既往行EGFR-TKI治疗后耐药，再次检测有EGFR T790M 突变服用奥希替尼有较好疗效，ORR为59%。一些临床试验证实奥希替尼能很好的控制T790M突变的脑转移病灶。

ALK融合突变的代表药一代为克唑替尼，二代为色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼及恩莎替尼，已经开展的临床研究显示对NSCLC脑转移患者颅内反应率高达64%。ALK G1202R突变是导致对第一代和第二代耐药的常见原因，而且在ALK-TKI治疗后复发的患者中常见的是中枢神经系统转移，因此研制了第三代的ALK抑制剂劳拉替尼，以抑制包括ALK G1202R在内的抗药性ALK突变，并有高脑通透性，其因对全身和颅内病变的抗肿瘤作用而备受关注。 根据Ⅰ/Ⅱ期的试验数据，劳拉替尼可能是ALK-TKI耐药突变型NSCLC和ALK-TKI 治疗后的CNS进展性转移的有效治疗策略。第三阶段试验（NCT03052608，即CROWN试验：开放、随机、两组比较的Ⅲ期临床Lorbrena与（crizotinib）一线治疗ALK阳性转移性NSCLC的比较研究）作为晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者的一线治疗方法，目前正在进行中。与使用劳拉替尼作为一线治疗相比，劳拉替尼在艾乐替尼或色瑞替尼后的序贯治疗可能会延长PFS和OS。 奥希替尼及劳拉替尼的出现为走入绝境的肿瘤患者带来光明，对于靶向药物的临床应用研究仍在进行，期待未来有更多的振奋人心的结果公布。

Ⅲ期临床研究（IPASS）：与传统化疗方案相比，接受吉非替尼靶向治疗的EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的效果更优（ORR：71.2% vs 47. 3%，中位PFS：9.6个月 vs 6.3个月，中位OS：21.6个月 vs 21.9个月），毒副作用（如骨髓抑制）明显减少。该研究将吉非替尼确定为EGFR突变NSCLC 患者的一线治疗药物。IPASS的最新结果显示，无论EGFR突变状态如何，两组患者的总体生存率相似。

Ⅲ期临床研究（ENSURE）：厄洛替尼组及化疗组的中位PFS分别为11. 0个月和5. 5个月，中位OS分别为26.3个月和25.5个月，ORR分别为62.7%和33.6%。

Ⅲ期开放随机临床试验（CONVINCE）：比较了一线使用埃克替尼与传统化疗方案（"顺铂+培美曲塞"联合培美曲塞维持治疗）治疗ⅢB/Ⅳ期EGFR敏感突变的NSCLC患者。结果表明埃克替尼组的中位PFS较化疗组明显延长（11.2个月vs 7.9个月）且前者安全性及耐受性明显优于后者，但中位OS两组并无显著差异。

Ⅲ期临床试验（LUX-LUNG3、LUX-LUNG6）：均表明阿法替尼作为EGFR突变NSCLC腺癌患者的一线治疗药物，与传统标准化疗相比，中位PFS、ORR均有显著改善，但中位OS无显著差异。在最新的LUX-LUNG6 亚组分析中显示，阿法替尼对EGFR 19del 突变患者的中位OS较化疗组有显著改善（中位OS：31.6个vs 16.3个月），但在L858R突变患者中无此差异。

ⅡB期临床试验（LUX-LUNG7）：比较了阿法替尼与吉非替尼在EGFR突变（19del、L858R）患者中的疗效，阿法替尼、吉非替尼ORR（70% vs 56%），中位PFS（11.9个月vs 10.9个月）及治疗失败时间（TTF：13.7个月vs 11.5个月）的差异均有统计学意义，但中位OS无统计学意义，且19del 及L858R两亚组之间的疗效的差异也无统计学意义。但对于EGFR非经典突变（如L861Q、G719S等）患者，第1、第3代EGFR-TKI 的疗效并不理想，而阿法替尼可显著改善此类患者的生存获益。

Ⅲ期头对头临床试验（ARCHER 1050）：结果显示，达克替尼、吉非替尼中位PFS（14.7个月vs9.2个月），最新数据中位OS（34.1个月vs 26.8个月）。达克替尼是第一个显示出OS 有显著改善的EGFR-TKI，在最新的NCCN指南中，达克替尼已被视为EGFR突变晚期NSCLC患者的一线治疗选择。

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目前临床上使用EGFR-TKIs 类药物治疗晚期NSCLC效果明显，但多数患者在治疗后6-13个月后出现耐药问题，表现为肿瘤进展，该现象被称为"继发性耐药"。第1、2代EGFR-TKI 耐药机制中最常见的为20外显子T790M 突变（40%-55%），第3代EGFR-TKIs专门针对T790M突变设计的药物。

Ⅲ期临床试验（AURA3）：奥希替尼和传统化疗方案应用于T790M突变耐药患者（既往接受EGFR-TKIs一线治疗）的疗效比较。研究结果显示，奥希替尼组、化疗组中位PFS（10.1个月vs4.4个月），ORR（71% vs 31%），144例CNS转移中位PFS（8.5个月vs 4.2个月），ADR（23% vs 47%）。奥希替尼是目前唯一被美国食品与药品管理局（FDA）批准用于EGFR-TKIs耐药后伴有T790M突变患者治疗的第3 代EGFR-TKIs。

Ⅲ期临床试验（FLAURA）：对比了奥希替尼与第1代EGFR-TKIs（吉非替尼或厄洛替尼）一线用于EGFR 敏感突变晚期NSCLC患者的疗效及安全性。奥希替尼组、第1代EGFR-TKIs组ORR相似（80%vs 76%），中位PFS（18.9个月vs 10..2个月），ADR（34% vs 45%）。基于此，最新NCCN指南推荐奥西替尼作为EGFR突变NSCLC患者的首选。

脑转移： AURA3亚组分析：奥希替尼、化疗组CNS转移中位PFS（11.7个月vs 5. 6个月）和ORR（70% vs 31%）； FLAURA亚组分析：奥希替尼组的中位PFS（未达到vs 13. 9个月）和ORR（66%vs 43%）均显著优于标准治疗组。因此对于合并CNS转移的EGFR突变晚期NSCLC 患者，奥希替尼是目前最佳的选择。

2020年3月18日，江苏豪森药业自主研发的抗癌新药—阿美替尼（阿美乐）获国家药监局批准上市，成为第一个国产三代EGFR基因突变阳性肺癌靶向药。这也是全球首个二线治疗中位无进展生存期（PFS）超过1年的第三代EGFR肺癌靶向药。

第一阶段是剂量爬坡阶段，有26名患者参与，目的是探索副作用和最大耐受剂量。

第二阶段是剂量拓展阶段，94名患者参与，分别接受55mg每天一次、110mg每天一次以及220mg每天一次，三个不同剂量的药物治疗，初步研究疗效和寻找最合适的剂量。

试验结果显示客观缓解率（ORR）为50%，疾病控制率（DCR）为89.2%，中位无进展生存期（PFS）为9.6个月。

常见不良反应为：肌酸激酶升高（20%）、腹泻（16.7%）、咳嗽（16.7%）、皮疹（15.8%）。

经独立评审委员会评估的结果显示，客观缓解率（ORR）为68.4%，疾病控制率（DCR）为93.4%。中位治疗时间为9.5个月，中位随访时间为4.7个月。

亚组分析显示，阿美替尼在脑转移患者中也显示出良好的治疗效果。基线有脑转移的患者，其ORR为61.5%， 基线无脑转移患者的ORR为72.6%。

安全性方面，3级及以上治疗相关不良事件（AE）发生率为20.9%，药物相关严重AE发生率为10.2%，2%的患者因AE而进行药物减量，药物相关死亡AE有4例。

最常见的不良反应是血肌酸磷酸激酶升高（17.6％）、天冬氨酸氨基转移酶升高（11.9％）、瘙痒（11.5％）、皮疹（11.5％）、丙氨酸氨基转移酶升高（10.7％）。

最常见的3级和4级不良反应是血肌酸磷酸激酶升高（5.7％）和低钠血症（1.6％）。未发生间质性肺炎。

第一代

PROFILE 1029试验最终入组207例晚期ALK阳性NSCLC患者，其中中国患者183例。FISH法检测ALK阳性，这些患者既往未接受过任何系统性治疗。随机入组，分为两组，一组为克唑替尼组，患者接受克唑替尼250 mg BID治疗，直至不能耐受或疾病进展后，研究者判断不能从克唑替尼继续治疗中获益；另一组为化疗组，患者接受顺铂或卡铂联合培美曲塞治疗，每3周一个周期，化疗周期不超过6个周期。化疗组患者在疾病进展后允许交叉至克唑替尼组，接受克唑替尼治疗。该研究达到了主要研究终点，即在东亚人群，与标准含铂双药化疗相比，克唑替尼组患者的无进展生存期（PFS）显著延长（中位PFS 为11.1个月比6.8个月；HR = 0.39；95%CI, 0.28-0.56；P <0.0001），肿瘤缓解率明显提高（88%比46%；P <0.0001）；克唑替尼治疗耐受性和安全性良好，与之前的研究相一致。

克唑替尼PROFILE 1014试验是药物研发可通过精准药物开发完成的典型范例。通过诊断和入组ALK阳性晚期NSCLC患者，该试验第一次证明对于无既往治疗史的ALK阳性晚期NSCLC患者，克唑替尼治疗明显优于标准铂类药物为基础的化疗方案，而后者十多年来一直是一线治疗的标准。PROFILE 1014研究确立了克唑替尼治疗晚期ALK阳性NSCLC一线治疗地位。在这项III研究也纳入了亚裔患者，克唑替尼组入组了45%的亚裔患者（77例），化疗组也入组了47%的亚裔患者（80例），亚组分析也表明亚裔和非亚裔患者都能从克唑替尼一线治疗中PFS获益。而PROFILE 1029试验是第一次在大样本东亚人群（中国人群绝大多数），证实对于无既往治疗史的ALK阳性晚期NSCLC患者，克唑替尼治疗明显优于标准铂类药物为基础的化疗方案。从令人惊喜地是，从两个临床研究的结果来看，亚裔人群克唑替尼一线治疗获益更多。表明对于ALK阳性NSCLC晚期亚裔患者，克唑替尼更是一线治疗的首选！晚期NSCLC患者尽早常规进行分子标志物检测对于分子标志物阳性患者能够获得合适的治疗非常重要。

第二代

I期临床试验（ASCEND-1）：入组246例ALK+NSCLC患者，对比克唑替尼未治疗组和克唑替尼已治疗组出现疾病进展的患者加用色瑞替尼。未接受克唑替尼治疗组、接受克唑替尼治疗组的患者mPFS为18.4个月 vs 6.9个月。

Ⅱ期临床试验（ASCEND-3）：根据是否合并脑转移，将124例患者分为两组，分别接受色瑞替尼治疗，合并脑转移组、无脑转移组ORR为58% vs 67.6%，mPFS为10.8个月 vs11.1个月。

Ⅲ期临床试验（ASCEND-4）：基于ASCEND-1和ASCEND-2中色瑞替尼后线治疗的优势，ASCEND-4中的患者均为ALK抑制剂初治型，塞瑞替尼一线治疗得到了可喜的成绩，中位PFS为16.6个月（95%CI:12.6-27.2），远超化疗组的8.1个月（95%CI 5.8-11.1），风险比HR=0.55（P<0.00001）。塞瑞替尼组最常见的不良事件包括腹泻、恶心、呕吐、谷丙转氨酶升高，而化疗组为恶心、呕吐和贫血。塞瑞替尼对颅内转移灶的控制也很有效，对于颅内转移基线可测量的晚期NSCLC患者，第24周时塞瑞替尼组患者的颅内缓解率达到72.7%，颅内临床获益率达86.4%，颅内中位持续缓解时间16.6个月。

Ⅲ期临床试验（ASCEND-5）：比较色瑞替尼和化疗对既往接受克唑替尼或化疗治疗且进展的ALK阳性NSCLC患者的有效性，色瑞替尼组、化疗组mPFS为5.4个月 vs 1.6个月，ORR为42.6% vs 6%， mOS为18.1个月 vs20.1个月。

Ⅲ期临床试验（日本J-ALEX）：（数据截止日期，2018年6月30日）ALC组中位随访时间为42.2个月，CRZ组中位随访时间为42.4个月，ALC组和CRZ组疾病进展或死亡发生率分别为54％和86％。最终的PFS 危险系数（hazard ratio, HR）为0.37（95％CI 0.26-0.52）：ALC组的中位PFS为34.1个月（95％CI 22.1-未达到），而这一数字在CRZ组为10.2个月（95％CI 8.3-12.0）。基线状态有或无CNS转移患者发生CNS进展或死亡的HR分别为0.33（95％CI 0.11-0.93）和0.20（95％CI 0.08-0.49）。OS的第二次中期分析仍然不成熟（ALC组事件发生率为30.1％，CRZ组为31.7％; HR 0.80, 95％CI 0.35-1.82）。CRZ组的绝大多数患者（77.9％）在疾病进展后会选择继续接受后续ALC治疗，而ALC组中只有10.7％患者接受了后续CRZ治疗。在ALC组中，3-4级不良事件发生率（adverse events，AEs, 37％vs 61％）、因AEs发生导致的治疗中断（40％vs 82％）或停药（12％vs 23％）的比例均低于CRZ组。两治疗组中均未发生与治疗相关的死亡。

全球性临床试验（ALEX）：2019年9月份ESMO大会上，Tony Mok教授汇报了ALEX研究最终的PFS数据和更新的OS数据。阿来替尼组研究者评估的中位PFS是克唑替尼组的3倍多，分别为34.8个月和10.9个月，阿来替尼组降低57%疾病进展或死亡风险（HR=0.43，P＜0.0001），4年的PFS率达到43.7%。更值得一提的是，对于基线无脑转移的患者，阿来替尼组更是高达38.6个月，4年PFS率达到47.6%。OS方面，尽管两组数据均不成熟，但阿来替尼组4年OS率达到64.5%，较克唑替尼组提高了12.3%，这是非常了不起的数据。

今年（2020年）的ASCO最新数据，此次报道了5年的OS结果。中位随访时间为48.2个月，阿来替尼组的中位OS未成熟，克唑替尼组为57.4个月。两组5年生存率为62.5% vs 45.5%。对于基线有脑转移患者，OS的HR为0.58，无脑转移患者的HR为0.76。

II期前瞻性研究（日本J-ALTA）：今年（2020年）的ASCO最新数据，评估布加替尼治疗阿来替尼耐药（无论是否接受过克唑）ALK阳性患者的疗效，以及既往接受过2种ALK-TKI治疗患者的疗效。一共纳入了72例患者，其中47例接受过阿来替尼，使用布加替尼治疗的ORR为30%，中位DOR为6.1个月，中位PFS为7.3个月。颅内ORR为25%。在出现ALK二次突变（耐药性突变）的患者中（包括G1202R，I1171N，V1180L和L1196M），布加替尼也展现了抗癌活性。同是二代ALK-TKI，布加替尼用在阿来替尼耐药后却能展现不错的效果，为ALK患者带来新的保底治疗选择。

Ⅲ期临床试验（ALTA-1L）：2019年11月23日ESMO最新数据，在主要终点上，独立评审委员会（BIRC）评估的中位无进展生存期（PFS），Brigatinib组达到24.0个月，而克唑替尼组仅为11.0个月，Brigatinib降低51%疾病进展风险或死亡风险（HR=0.49,P＜0.0001）。ALTA-1L研究取得阳性结果，Brigatinib完胜克唑替尼。安全性方面，ALTA-1L研究显示，Brigatinib耐受性较好，但相比克唑替尼，并无非常明显的优势。Brigatinib组最常见的≥3级治疗相关不良事件为血肌酸磷酸酶升高（24%）、血脂肪酶升高（14%）和高血压（12%），而克唑替尼组为谷丙转氨酶升高（10%）、谷草转氨酶升高（7%）和脂肪酶升高（7%）。除此之外，间质性肺病/肺炎的发生率，Brigatinib达到5.1%，而克唑替尼组仅为2.2%，Brigatinib治疗相关的间质性肺炎值得临床医生高度关注。此外，Brigatinib组38%的患者因为不良事件降低了剂量，13%的患者因为不良事件中止治疗，相比之下，克唑替尼组的发生率分别为25%和9%。

美国I/II期研究结果：恩沙替尼治疗ALK+初治患者的有效率为80%，其中2例存在ALK阳性疑问，中位无进展生存期为26.2个月，达到2年多。恩沙替尼治疗克唑替尼用药失败进展后的患者，有效率为71.9%，疾病控制率为97%，中位无进展生存期为9.2个月。

我国Ⅱ期临床研究：恩莎替尼治疗克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC患者，疗效性方面：独立评审委员会（IRC）评估的整体ORR为48.7%，疾病控制率为87.8%，颅内ORR为66.7%，颅内病灶控制率达92.8%；安全性方面：最常见的不良反应为皮疹和ALT升高、AST升高，大多为轻中度，经暂停用药和/或对症治疗等可恢复或缓解。该二线临床数据与国内已上市的竞品阿来替尼（全球试验NP28673）的二线治疗数据相当（ORR:44%，颅内ORR:61%）。

Ceritinib和Alectinib已被证明对许多crizotinib耐药的ALK 阳性NSCLC有效，包括携带 L1196M守门人突变的肿瘤。体外酶促实验表明，ceritinib抑制ALK的能力是 crizotin- ib 的 20 倍。在 I 期和 II 期临床试验中，ceritinib 对 crizotinib 初治和 crizotinib 难治性患者均有反应，与NSCLC 是否存在 ALK 耐药突变无关。2014 年4月ceritinib 被 FDA 批准用于治疗 crizotinib治疗后进展或不耐受crizotinib治疗的ALK阳性的转移性NSCLC患者。随机 III 期试验 ASCEND－4 和 ASCEND－5 发现，ceritinib 同化疗相比，PFS 明显延长 ( 26．3 个月 vs 8．3 个月) ，且达到了更好的肿瘤缓解率。根据 ASCEND－4试验的结果，ceritinib于2017 年5月被FDA批准用于一线 NSCLC 治疗。第二 代 ALK 抑 制 剂 alectinib 优于crizotinib 和 cer- itinib，主要原因是它可以较大剂量的透过血脑屏障。大脑是接受 crizotinib 治疗的患者的常见复发部位，而alectinib是伴有中枢神经系统( Central nervous system，CNS) 转移患者的最佳选择。一项ALEX( III 期，NCT02075840) 研究比较了303例未经治疗的晚期 ALK 阳性 NSCLC 患者，分别口服alectinib( 600mg / 次，2 次/ d ) 和 crizotinib ( 250mg / 次，2 次/ d) ，结果显示 alectinib 疗效明显优于crizotinib，两组12个月无事件生存率为 68．4% vs 48%， alectinib 组中有 12% 的患者发生 CNS 进展，crizotin- ib 组为 45%( P＜0．001) ，3 至 5 级不良事件的发生率也较低( 50% vs 41%) 。基于患者良好的预后，alectinib于2015 年 12 月获得 FDA 批准，用于治疗疾病进展或对 crizotinib 不耐受的转移性 ALK 阳性NSCLC。2017 年 11 月，alectinib 被批准作为ALK 阳性 NSCLC 患者的一线治疗，推荐剂量为 600mg / 次，2 次/ d。而 2019 年 NCCN 指南推荐其为一线治疗的首选药物。布吉替尼( Brigatinib) : Briga- tinib 是一种抑制 ALK 重排的口服型酪氨酸激酶抑制剂，对ALK的抑制作用是crizotinib 的12 倍。一项关于 brigatinib 的II期临床试验( ALTA) 中，根据用药方案不同分为以下两组: A 组( 90mg / d) ，B 组( 90mg / d 共 7d+ 180mg / d) ，独立审查委员会( IRC) 评估了 A、B 两组的ORR为分别为 45%和 54%，脑转移可测量者的颅内缓解率为 42%和 67%，与A 组相比，B 组方案治疗效果更佳。基于这一实验 2017 年 4 月 brigatinib 被 FDA 批准作为 ALK 阳性的 NSCLC 的二线治疗。最近的一项III期实验比较了 brigatinib 与crizotinib 治疗ALK 阳性转移性NSCLC 患者的疗效，结果显示brigatinib 的PFS 高于crizotinib( 69% vs 43%) ，颅内缓解率也显著高于crizotinib( 78%vs29%)。基于此2019年 NCCN 指南推荐 brigatinib 作为 ALK 阳性 NSCLC 患者的一线治疗。

第三代

I期临床试验：入组41例患者，其中接受过两种或更多TKI的患者中，ORR为42%，mPFS为9.2个月；接受过一次的患者mPFS为13.5个月。

4.化疗

5.免疫治疗

肿瘤会躲避我们体内免疫系统的监控，使免疫系统失衡，针对人体机体免疫检查点有细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）、程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）及其配体（PD-L1） 等进行检测选择适合的免疫抑制剂治疗，调动和加强机体抗肿瘤免疫应答。目前对EGFR和ALK阴性的高PD-L1（>50%）表达的NSCLC患者可采用派姆单抗的免疫治疗为一线治疗，此外如纳武单抗和阿特珠单抗可作为晚期NSCLC一、二线治疗；Ⅲ期的NSCLC患者在同步放化疗后使用PD-L1抑制剂durvalumab明显延长PFS，耐受性也较好。一项临床试验证实了派姆单抗首次治疗晚期NSCLC脑转移患者的脑部缓解率为33%，体力差或伴有脑转移的患者会出现较多的神经系统症状。放疗联合免疫治疗可以取得较好的抗肿瘤效果，远隔效应增强。 所谓远隔效应是一种现象，某一地点的辐射会导致远处未受任何辐射照射的转移癌的消退。 免疫学的进步使我们对这一现象的认识有了进步，虽然其机制还未完全确定，但合理地将免疫疗法和放射疗法结合起来，以增加这一现象的发生频率。免疫治疗药物已经彻底改变了许多肿瘤的治疗方法，然而，在对脑转移瘤进行免疫治疗时必须考虑一些不良事件。免疫治疗仅对部分有良好疗效和耐受性的患者应用，应该对其适应人群、疗效及不良反应等方面进行进一步研究探讨，完善免疫治疗模式即合理的使用免疫联合化疗、放疗等治疗方式，使患者受益。